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ヌーナン症候群［私の治療］
ヌーナン症候群（Noonan syndrome：NS）は特徴的顔貌，肺動脈弁狭窄・肥大型心筋症・心房中隔欠損等の心疾患，低身長，胸郭異常，精神運動発達遅滞などを伴う先天異常症候群で，多くは常染色体顕性遺伝形式（AD），一部で常染色体潜性遺伝形式をとる。原因遺伝子はPTPN11（40％），SOS1（11％），RAF1（5％），RIT1（5％），KRAS（～2.5％），BRAF（1.8％），NRAS（0.5％）等であり，いずれの遺伝子にも細胞内シグナル伝達経路であるRAS／MAPK経路を活性化する病的バリアントが同定される1）。臨床的にNSが疑われる患者の10～20％程度には既知遺伝子の病的バリアントが同定されない2）。神経線維腫症1型や，NSに臨床的に類似したコステロ症候群およびcardio-facio-cutaneous（CFC）症候群（心臓・顔・皮膚症候群）の原因遺伝子もRAS／MAPK経路を制御する分子をコードすることが知られている。RAS／MAPK経路の調節異常により引き起こされるこれらの疾患を総称してRASopathiesと呼ぶ。
▶診断のポイント
NSや類縁疾患が疑われた場合，身体所見から臨床診断を絞っていくことと並行して，遺伝学的検査を検討する。NS，コステロ症候群，CFC症候群の遺伝学的検査は保険収載されている。これらで陰性の場合は，他疾患との鑑別の目的で染色体G分染法やマイクロアレイ染色体検査を考慮する。
van der Burgtらの診断基準を参考にして，AMED研究班によって診断基準が作成されている（「難病情報センター」ウェブサイトよりリンクあり）。特徴的あるいは示唆的な顔貌は必須であり，臨床的には心疾患，低身長，胸郭異常，家族歴，その他（精神運動発達遅滞，停留精巣，リンパ管異形成）の組み合わせにより診断される。
典型的な顔貌として，広く高い前額部，眼間開離，眼瞼下垂，内眼角贅皮と外側に向けてななめに下がった眼瞼裂，厚い耳輪，後方に傾いた低位耳介等が挙げられるが，dysmorphology（形態異常診断学）に習熟した専門医による判定が必要で，類似した顔貌を示す他の疾患と鑑別診断することが重要である。顔貌は年齢とともに変化するため2），成人以降に疑われた場合は乳幼児期からの写真（あれば）を確認させてもらうとよい。
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