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GIP／GLP-1受容体作動薬（GIP／GLP-1RA）とGLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）の心血管系（CV）イベント抑制作用を比較したらどうなるか―。注目を集めたランダム化比較試験（RCT）"SURPASS-CVOT"の主要結果は、本年の欧州糖尿病学会（EASD）で報告されている［リンク参照］。
加えて、11月7日から米国・ニューオーリンズで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会でも、興味深い事前設定追加解析が報告された。GIP／GLP-1RAにはGLP-1RAに比べ、心不全（HF）例の生存を改善する可能性があるかもしれない。報告したのはモナシュ大学（豪州）のStephen J. Nicholls氏である。
【背景】（既報）
SURPASS-CVOT試験の対象は、血管系疾患をすでに有し、「BMI≧25kg／m2」だった2型DMの1万3165例である。GIP／GLP-1RA（チルゼパチド）群とGLP-1RA（デュラグルチド）群にランダム化され、二重盲検法で4年間（中央値）観察された。
その結果、「体重」「HbA1c」はGIP／GLP-1RA群で著明に改善されていたにもかかわらず、1次評価項目である「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」発生リスクに、両群間で有意差はなかった（デュラグルチドに対するチルゼパチドの「非劣性」は確認）。
【方法と対象】
今回の追加解析では、事前に層別化された「登録時HF診断歴の有無」で2群に分け、チルゼパチドとデュラグルチドが比較された。HF群（2678例）の平均年齢は65歳、女性が30％弱を占めた。心保護薬は十分に処方されており、85%弱がレニン・アンジオテンシン系阻害薬、80%弱がβ遮断薬、約30%がSGLT2阻害薬、そして25%弱がミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を服用していた。
【結果】
その結果、事前設定2次評価項目の1つである「CV死亡・HF入院／救急受診」は、HF診断歴の有無を問わず、チルゼパチド群で低下傾向を示したものの、有意差には至らなかった。対デュラグルチド群ハザード比（HR）は、HF例で0.85、非HF例で0.96である。「CV死亡」と「HF入院／救急受診」を分けて比較しても同様で、両群間に有意差はなかった。
一方「全死亡」であれば、チルゼパチド群で有意なリスク低下を認めた。すなわち、HF例における対デュラグルチド群HRは0.80（95%CI：0.65～0.97）、非HF例でも0.86（0.75～0.99）である（交互作用P値＝0.50）。
HF例におけるカプランマイヤー曲線は、試験開始後およそ40週間目から乖離を始め、その差は約100週間後まで開き続けた。なお全例を対象とした解析から、チルゼパチド群における「全死亡」減少は「感染症死亡」の減少によるところが大きいことが明らかになっている。
【考察】
本解析の限界は、HFの内訳が不明という点だとNicholls氏は指摘する（左室駆出率や類型の分布は不明）。しかし指定討論者であるグラスゴー大学（英国）のJohn McMurray氏は、本解析HF例の全死亡に占めるCV死亡の割合が60%超だったことから、左室収縮力の維持された「HFpEF」が多かったのではないかと考察する（収縮力低下HR［HFrEF］ならばCV死亡がもっと多いはず、というのがその理由）。
HFpEFの死亡率を減少させたRCTはいまだ存在しない。そう考えると、チルゼパチド群におけるこの「全死亡」リスクの有意減少は興味深い（ただし肥満HFpEF［±DM］731例でチルゼパチドとプラセボを104週間（中央値）比較したRCT"SUMMIT"では、チルゼパチド群における「全死亡」HRは1.25［有意差なし］）［NEJM. 2025］。
ちなみに、「HFrEF」例を対象に、GLP-1RAによるCV予後改善を検討したRCTは存在しない。つまりHFrEFに対するGLP-1RAの有用性は未知である［Eur Heart J. 2025］。複数のエビデンスがあるSGLT2阻害薬とは対照的だ。
そのためGIP／GLP-1RA・GLP-1RAのいずれも、HFrEF・HFpEFでのCV転帰改善作用を検討する、大規模かつ十分な観察期間を持ったRCTが待たれる。
SURPASS-CVOT試験は、Eli Lilly and Companyから資金提供を受けて実施された。