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GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、心血管系（CV）高リスク2型糖尿病（DM）に対するCVイベント抑制作用が、複数のランダム化比較試験（RCT）で示されている。一方、GLP-1RAより後に登場したGIP／GLP-1デュアルRAは、GLP-1RAよりも強力な「減量作用」や「代謝改善作用」が示唆されている。ではこれら両剤のCVイベント抑制作用を、CV高リスク肥満2型DM例で比較したらどうなるか―。
9月15日からウィーン（オーストリア）で開催された欧州糖尿病学会（EASD）第61回学術集会では、この両剤を直接比較したRCT"SURPASS-CVOT"が報告された。発表者はStephen Nicholls氏（モナッシュ大学、豪州）ら。「体重」などの「代替評価項目」が改善されても、必ずしも真の臨床イベント抑制にはつながらないようだ。
【対象】
SURPASS-CVOT試験の対象は、「冠動脈疾患・脳血管障害・末梢動脈疾患」の少なくとも1つを有し、かつ「BMI≧25kg／m2」だった2型DM 1万3165例である。日本を含む世界30カ国から登録された。
平均年齢は64歳、女性の割合は29%だった。平均体重は93kg、BMI平均値は「33kg／m2」だった。HbA1c平均値は8.4%である。
治療薬は、スタチンを86%が、レニン・アンジオテンシン系阻害薬は80%が服用していた。血糖降下薬は82%がメトホルミン、31%がSGLT2阻害薬を服用していた。
【方法】
これら1万3165例は、GIP／GLP-1デュアルRA「チルゼパチド」群（2.5→15mg／週）とGLP-1RA「デュラグルチド」群（1.5mg／週［＋偽増量］）にランダム化され、二重盲検法で4年間（中央値）観察された。
なおデュラグルチド「1.5mg／週」というのは、RCT"REWIND"にて、すでにCVイベント抑制作用が証明されている用量である。
【結果】
・1次評価項目
その結果、1次評価項目である「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」発生リスクに、両群間で有意差はなかった（チルゼパチド群の対デュラグルチド群ハザード比［HR］は0.92、95%CI：0.83～1.01。発生率はチルゼパチド群：3.19%／年、デュラグルチド群：3.47%／年）。イベント総数は1663。試験デザイン時の想定数は「1615」だったので、検出力は十分である。
これら1次評価項目を個別に比較すると、いずれのリスクもチルゼパチド群で低下傾向を認めたが、有意差には至らなかった。ただしチルゼパチドの、デュラグルチドに対する「非劣性」は確認された（P=0.003）。
留意すべきは、「体重」「HbA1c」に限れば、チルゼパチド群で有意に改善されていた点だろう。すなわち試験開始後36カ月の時点で、体重は「7.1kg」、HbA1cは「0.8%」、いずれもチルゼパチド群で有意低値となっていた（両群間の差は試験開始24週間後の時点ですでに著明：David D’Alessio氏［後述］報告より）。にもかかわらず、1次評価項目に有意差はない。「体重」と「HbA1c」は、少なくともGLP-1関連薬を用いた検討においては、臨床イベント「代替評価項目」としての信頼性に、疑問符がついたのではないだろうか。
・2次評価項目
一方、2次評価項目の1つ「総死亡」は、チルゼパチド群で有意に抑制されていた（HR：0.84、95%CI：0.75～0.94。治療必要数［NNT］は63）。Nicholls氏によれば、減少が著明だったのは「非CV疾患死亡」、特に「感染症死亡」だったという。
この点は興味深い。というのも実臨床データを用いたRCT模倣比較でも、チルゼパチドはGLP-1RAに比べ「総死亡」、特に「感染症死亡」を減らすという報告があるためだ（2025年6月米国糖尿病学会［ADA］報告）。感染症は、わが国のDM例において2番目に多い死因であり、17%が感染症で死亡しているとの報告もある［中村ほか. 2024］。「総死亡」を1次評価項目に組み込んだRCTが待たれる。
SURPASS-CVOT試験は、Eli Lilly and Companyから資金提供を受けて実施された。また結果概要は同社から本年7月31日、プレスリリースの形で公表された。しかし論文はまだ発表されていない。
なお、学会質疑応答で論文発表時期を問われた、試験デザイン論文最終著者であるDavid D’Alessio氏（デューク大学、米国）の答えは、「そのうち（Soon）」というものだった（場内には笑い）。