【Q】

古典的経口糖尿病治療薬であるスルホニル尿素（sulfonylurea：SU）薬は低血糖の副作用や，β細胞疲弊の可能性があるため，長期にわたる治療が想定される初期・軽度の2型糖尿病患者さんには使いづらく，α-グルコシダーゼ阻害薬（α-glucosidase inhibitor：α-GI）は作用が弱いことと消化器系の副作用のため，使用困難に陥ることがよくあります。
そこで，近年発売されている新規糖尿病治療薬であるDPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬，GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬，SGLT2（so-dium glucose co-transporter-2）阻害薬などの作用機序と，使用上の注意点について，武田病院健診センター・桝田 出先生にご解説をお願いします。
【質問者】
中村保幸：京都女子大学家政学部生活福祉学科教授

【A】

2009年に上市されたインクレチン関連薬としては，経口薬のDPP-4阻害薬と注射薬のGLP-1受容体作動薬があります。
（1）DPP-4阻害薬
DPP-4阻害薬は，血糖調節を担う消化管ホルモン（インクレチン）である活性型GLP-1とGIP（glucose-dependent insulinotropic polypeptide）の血中濃度を上昇させることで血糖降下作用を示します。インスリン分泌不全型の糖尿病患者さんが多い日本人には適していること，従来薬に比べ低血糖などの副作用が少なく，幅広い症例に使用できることから，処方頻度が激増しています。
DPP-4の基質となる生理活性ペプチドが多く存在することから，長期使用での有害事象は不明です。現在7種類の成分のDPP-4阻害薬が発売されていますが，血糖降下作用や副作用の発現には差はみられません。しかし，投与回数，腎機能による用量調節，他の糖尿病治療薬との併用に違いがあるため，確認が必要です。
（2）GLP-1受容体作動薬
GLP-1受容体作動薬は，DPP-4による分解を受けにくくしたGLP-1アナログ製剤です。特徴的なのは胃内容物排出遅延作用と中枢での食欲抑制作用であり，体重減少効果がみられます。過食傾向や肥満を伴う2型糖尿病で内因性インスリン分泌が保たれている患者さんに適しています。インスリン治療中の患者さんでは，インスリン非依存状態にあるかどうかを評価した上で使用を判断することが勧告されています。
現在，3成分4製剤の注射薬が発売されていますが，作用時間によって短時間型と長時間型にわけられ，効果が異なります。エキセナチドの徐放製剤は週1回投与が可能です。薬剤によってインスリンを含む糖尿病治療薬との併用適応に違いがあります。インクレチン関連薬の注意点として，SU薬やインスリンとの併用で重篤な低血糖が報告されており，併用の際にはこれらの薬の減量が推奨されています。
（3）SGLT2阻害薬
SGLT2阻害薬は，腎臓の近位尿細管S1セグメントに存在するSGLT2を阻害することにより，腎臓からのグルコースの再吸収を抑制し，尿糖排泄を促すことで血糖を改善する新しい作用機序の薬剤です。最大の特徴は体重減少効果です。この効果は，尿糖が増加することでエネルギーロスが生じ，主に脂肪量が減少することが寄与すると考えられていますが，高齢者では筋肉量の減少による筋力の低下に留意すべきです。
血圧や尿酸の低下，脂質代謝改善効果もあることから，若年者で合併症が軽微である肥満傾向の2型糖尿病患者さんが良い適応です。一方，浸透圧利尿の亢進により体液量の減少や脱水をまねきやすくなることや，尿糖増加による尿路・性器感染症の発現に注意が必要です。日本では発売後に皮疹の副作用も報告されています。腎機能低下例では効果が得られないことから，使用は勧められません。
SGLT2阻害薬は，その薬理作用とリスクを十分理解して使用すべき薬剤です。日本糖尿病学会は，SU薬やインスリンとの併用では低血糖に留意して，これらの薬剤を減量することを勧告しています。
（4）病態に合わせた治療の選択へ
新たな2型糖尿病治療薬の登場によって，オーダーメイド治療の実践が可能となってきました。新薬の登場が新たな糖代謝機構の解明につながる可能性も期待されます。一方，臨床現場では，単に血糖値を改善するだけでなく，個々の患者さんの病態に合わせた治療を選択することがますます重要となります。