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[緊急寄稿]緊急事態宣言下の予防と治療に関する能動的解決策─移植感染症学の視点からみたCOVID-19[第1章]

高橋公太 (新潟大学名誉教授,日本臨床腎移植学会元理事長,高橋記念医学研究所所長)

登録日: 2021-07-21

最終更新日: 2021-07-21

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たかはし こうた●1948年生。新潟大学医学部卒業後,東京女子医科大学を経て95年,新潟大学医学部泌尿器科教授。2010年新潟大学医歯学総合病院総括副院長,日本臨床腎移植学会理事長,日本臓器移植ネットワーク理事などを歴任,ABO血液型不適合腎移植を日本で初めて成功,2012年度日本医師会医学賞,文部科学大臣2014年度科学技術賞を受賞した

Point

COVID-19は患者のウイルス量,病態の進行度より4期にわけることができる。単なるウイルス感染症から病状が進むにつれ免疫介在性炎症性間質性肺炎へと変貌する。

第1期に予知診断をして抗ウイルス薬を投与すれば,患者本人の治療はもとより,感染の拡大や流行を防ぐことができる。

第3期以降の間質性肺炎にはステロイドなどの免疫抑制・抗炎症薬が有効である。

はじめに

新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)は,従来株より感染力や病原性の強い変異株が驚異的なスピードで置き換わり,わが国では第4波のパンデミックの主流となっていた。

我々は1989年にわが国で第1例目のABO血液型不適合腎移植を実施し成功させた。筆者は,これらの免疫学的ハイリスクの腎移植をはじめ,現在までに数千例の移植を手掛けてきた。それに伴い,拒絶反応や合併症も数多く経験してきた。その中でもサイトメガロウイルス(cytomegalovirus:CMV)感染症は,移植の黎明期から今日に至るまで,患者の予後を左右する第1の感染症であり,新型コロナウイルス感染症(COVID-19)と類似点が多い。

今回,「移植感染症学の視点からみたCOVID-19」として,第1章から章ごとにわけて意見を述べたいと思う。なお,第1章は医事新報のWEB版で,また第2章は紙版とWEB版での掲載となる。

本稿の第1章では,世間一般ではあまり知られていないが,COVID-19と移植患者のCMV感染症は酷似していること,また,そのような移植患者のCMV感染症を克服してきた移植医の経験を生かして,緊急事態宣言下のCOVID-19の予防と治療の解決策を提案したい。

次の第2章では,厚生労働省の「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き」に沿って,COVID-19の治療をしてもなぜ一定の効果しか上がらないのかを検討したい。

1. COVID-19における最近の動向

ここ1年のCOVID-19における予防と治療の進歩として,ワクチン接種が第1位に挙げられるが,世界的にその供給量は少ない。今まで経済的に先進国と豪語していたわが国では,どのような理由があるにせよ,ワクチンの開発やその接種が著しく立ち遅れていることは自明の理である。2021年4月15時点で,ワクチン接種率は国民のわずか1%にも満たず,感染を受けるリスクの高い医療従事者をみても2回接種を終了した割合は14%にすぎなかった。わが国は諸外国に比べてCOVID-19の感染率やその死亡率が低下していたことに甘んじて,この接種率の低さが第4波の流行の大きな原因である。

オリンピックを本当に開催する気があるならば,ワクチン接種をイスラエルのようになぜもっと早く普及させなかったのか,このような優柔不断の政策をみている限り,その意気込みが感じられない。

欧米諸国,中国およびロシアでは,自国の危機管理や安全保障の見地から早々にワクチン開発に着手し大量生産して,さらに諸外国に外交手段のカードとして輸出している。

ワクチン接種は,COVID-19の予防と症状の軽減を目的とする最善の方法であることは誰しも理解している。しかし,集団免疫を獲得するためには高いハードルがあり,人口の多いわが国でそれを達成するには至難の業である。

COVID-19のパンデミックは,国家の存続を左右する緊急事態であり,まさに有事として扱うべき課題であり,確固たる信念を持って政権を運営すべきである。この1年間の政府,地方自治体や新型コロナウイルス感染症対策分科会の政策をみると,公衆衛生学の立場からCOVID-19の予防に重点を置きすぎる。これはそれなりに一定の効果は得られるものの,それ以上の効果を期待できない。他に代わりうる有効な手段がないと考えているためか,結局,その政策は,1947年,カミュの書いた「La Peste」(ペスト)の時代のロックダウン政策の延長にすぎない1)。さらにその言葉からまったく意味がわからない法令「まん延防止等重点措置」や「緊急事態宣言」など,進歩がないままそれを繰り返し発出しているので,昨年の緊急事態宣言下に比べて町の人通りは多くなっている。そして事態は改善するどころか悪循環に陥り,医療の切迫した地域に至っては既にその崩壊を招いている。国民は息をこらして我慢しているが,このような状況をうすうす感じている。

政府の政策に医療の立場から助言している分科会にも責任がある,委員会のメンバーに直接医療に携わっている医師がいないためか,隔離政策や移動制限の受動的政策一点張りで,臨床医の意見が反映されていない。最近では「オールジャパン」でやりましょうとスローガンを掲げ,まるで先の太平洋戦争の末期の竹やり精神論で,無防備な国民を狡猾なSARS-CoV-2との闘いに挑ませようとしている。

当然,この事態に手をこまねきイライラして見守るしかない我々一般市民にとって「巣ごもり政策」による精神的ストレスは計り知れず,失業や倒産などの経済的な面からみてもあまりにもマイナス面が大きい。

それではどうすればよいか,筆者は本誌等で繰り返し述べてきたが,そろそろCOVID- 19を治療学の立場から能動的政策に転じなければ,流行を止めることができないし,日本経済も持たない。ありきたりの大規模試験によるエビデンス医学に臨床医は惑わされず,表舞台に出てきて自由な討論をすべき時期にきている。

1991年に医学・医療界に生まれたEBM(evidence-based medicine)の概念は,エビデンスに基づいた医療の始まりであり,現在では,すっかり全世界に浸透し応用されている。

しかし,そこには落とし穴がある。EBMを実践するためには多くのデータの蓄積が必要で,高血圧症,糖尿病,動脈硬化症などの生活習慣病や悪性腫瘍など,既に一般的な治療が確立されている疾患に対しては,EBMはより優れた治療法の評価として重要であり,治療の標準化に役に立つ。しかし,前例のない疾患や今回のSARS-CoV-2による新興感染症に対しては,その弱点を露呈した。

昨今のEBMは本来の目的から外れて,極端に統計学が優先され,病態や発生メカニズムなどの前提条件を十分に考慮せず,統計学的に有意差のあるデータしか取り入れない傾向がある。それが正しい方向に向いていればよいが,真理からは外れた方向に進むと,とても危険な結果を生むことなる。まさにCOVID-19に関する政策は,世界中,このような一方的な考え方に取りつかれている。ここで冷静に立ち止まって検証しなければいけない。

ヒポクラテスの経験医学と言われ,エビデンスがないと軽視されるかもしれないが,このような悲惨な現況を招いている医療の現場を直視し,医学教育や医療政策を再考すべきである。

臨床医の強みは患者と直接向き合って,研ぎ澄まされた「鋭い勘」と経験によってその疾患を診断し治療をする点であり,これはきわめて大切なことである。診断や治療において,医師の経験が患者の予後を左右する重要な要因であるが,その根底にある医学はあくまで科学である。しかし,いきなりエビデンスを求めるのではなく,一例一例の症例からじかに学んだ実地診療の経験を生かす。「鋭い勘」によって導かれた考える能力を最大限に発揮して,目の前で経験している疾患の病因論やその発症メカニズムをまず深く考える。そして,それに基づいて疾患を含めた背景因子をそろえた母集団から,疫学的手法や統計を用いて評価すべきである。それを確固たる基礎として具体的な治療法を検討し,実践すれば,COVID-19を克服することができる2)~8)

天然資源が乏しく,台風や地震の多いわが国において,先人たちは,日本国民の誠実さ,謙虚さ,努力と勤勉性を信じて,幾度となく繰り返すこれらの自然災害に対して立ち向かい,経済を立ち直し国の復興に貢献してきた。

安易にポピュリズムに迎合せず,今まで努力したにもかかわらず,このような事態を招いた人々を一方的に批難するのではなく,国民の総力を挙げてCOVID-19の流行に立ち向かえば,この災害と人災を克服できると筆者は確信する。

2. 「緊急事態宣言」下のCOVID-19の能動的解決策

「まん延防止等重点措置」や「緊急事態宣言」が発出されている2021年7月現在,もはや有事下と考え,現実的な効果のある能動的解決策を述べたい。

1 COVID-19の病期分類

COVID-19を病態の進行度と患者のウイルス量に沿って病期分類してみると,以前から報告しているように図1の4期にわけることができる7)8)

図1を参照しながら次の文章を読んでほしい。

この第1期から第4期の病期分類でウイルス量に注目していただきたい。病態が進行して患者の病状が悪化していくにしたがってウイルス量が減少,または消失している。

今までの感染症の概念から考えると,たとえば,一般の細菌感染症では病原体数が増加すれば病巣が広がり,患者の病状が悪化するが,COVID-19においては反対に病態と病原体数の間には逆相関がみられ,乖離がみられる。

感染症の既成概念にとらわれている限りCOVID-19の「移り行く病態」は理解できないし,当然,根治的治療法は思い浮かばない。このような古典的な考え方を払拭し,コペルニクス的転回をしなければならない。

筆者のように移植後の重篤なCMV間質性肺炎の悪夢を経験しなければ理解に苦しむかもしれないが,ウイルス量が減少,または消失してもCOVID-19は病状が進行する主な理由は,単なるウイルス感染症から,それを迎え打つ自己の免疫が急激に高まったことでおのれ自身の肺組織を傷害してしまう炎症性疾患に変貌しているからである。したがって,その治療も従来のありきたりの医療手段では改善できない。

間質性肺炎はウイルスの病原性と宿主の生体(免疫)防御機能の微妙な相対性が一致した時点で発生する(図2)7)。その理由は次回の第2章でわかりやすく説明する。

2 流行時のCOVID-19の予防

(1)従来の日常生活を改善して,3密(密集,密閉,密接)の回避,マスク着用,うがいと手洗いを励行し,口腔内や手指の衛生に注意する。経済活動を優先し,不要不急の外出をできる限り控える。これは従来通りである。

(2)SARS-CoV-2の同定検査として,遺伝子検査,抗原検査などの検査法を確立し,予知診断,すなわち早期の不顕性感染時に陽性者を発見する。近い将来,血清学的検査も治療経過の参考にする。

(3)不顕性感染者(無症状病原体保有者,無症候性病原体保有者)と顕性感染者とも原則として入院,療養施設に隔離,または軽症者は自宅待機として,本人の治療を積極的に実施し,感染の拡大を阻止する。

(4)集団免疫を獲得するためには困難を伴うが,ワクチン接種をできるだけ早く普及させ,接種率の目標を集団免疫が達成すると言われている60%以上に掲げて実施する。

インフルエンザウイルス感染症におけるワクチン接種の効果をみても理解できるように,ワクチンの感染抑制効果には限界があり,抗インフルエンザウイルス薬オセルタミビルリン酸塩(タミフル®)のような外来診療に欠かせない経口治療薬が,SARS-CoV-2にも絶対に必要である。

3. COVID-19の治療①【第1期と第2期の早期】

1 不顕性ウイルス感染,及び顕性ウイルス感染症─予知診断とその治療

SARS-CoV-2同定検査,PCR検査などの遺伝子検査で陽性になった時点,すなわち,予知診断ができた不顕性感染者,および早期の顕性感染症者(感染症発症時)に対して積極的に治療を開始する。

予知診断が大切な理由は主に2点ある。第1点目は,この時点で患者を隔離し抗ウイルス薬を投与すればウイルス量が減少するので,不顕性感染で終息させるか,発症しても重症化リスクを防ぐことが可能である。第2点目は,結果的に感染拡大を防ぐことができる。

不顕性感染者ではウイルスが増殖し始め,発症2日前から発症5日後ぐらいまでの約1週間が患者のウイルス量が最も多く,感染力が強いことが報告されている。変異株ではヒトに親和性が強くなり,感染力や病原性が弱くなるどころか,従来株よりますます強くなり,発症するまでの期間も早く,重症化リスクが高くなっている。

病期分類の第1期に抗ウイルス薬を服用すれば,ウイルスの増殖を抑えられ発病を免れるか,発症しても感冒症状程度で寛解させることが可能である。また,顕性感染症患者においても重症化を食い止められる。このように早期に積極的な対策を取れば,患者のウイルス量は減少し罹患期間も短くなるので,感染源の縮小につながり,感染の拡大防止にきわめて有効である。ひいてはCOVID-19の流行は終息に向かう。

今までの抗ウイルス薬レムデシビル(ベクルリー®)の投与は時期が遅すぎて,病期分類の第3期,および第4期の患者のウイルス量が減少,または消失時点で投与しても効果がみられないのは当然である。これでは宝の持ち腐れである。

COVID-19に対する治療薬として現在,保険収載されている経口抗ウイルス薬はない。新規抗SARS-CoV-2薬が開発され承認されればよいが,今のところ早急には期待できない。適応外使用でSARS-CoV-2の増殖抑制効果がある薬剤として数種類の薬剤がその候補として挙げられる9)。苦肉の策であるが,緊急事態宣言下ではこれらの薬剤を使用する。

適応外使用ではあるが,有望な薬剤として,第1に国産のファビピラビル(アビガン®)とイベルメクチン(ストロメクトール®)が挙げられる9)10)。これらの薬剤は,治験を経てそれぞれの適応疾患に保険収載されているので,ある程度の安全性は担保されており,さらに安価である。

わが国で開発された待望の星,抗インフルエンザウイルス薬として承認されているファビピラビルにおいては,COVID-19の適応拡大のための国内臨床第Ⅲ相試験が終了し,2020年10月に製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。しかし,同年12月22日,厚生労働省の専門部会で治験のあり方に疑義があり,「現時点の治験のデータから薬剤の有効性を明確に判断できない」という結論で未承認となった。ただし,「有効性を否定されたわけでない」という判断もなされ,海外における治験の新しいデータなどが追加されれば2021年再審査の余地がありとされ,期待に反して承認が持ち越された。その後,アラブ首長国連邦における大規模臨床試験で良好な成績が得られたので,そのデータが加われば,近々,適応拡大が承認されると期待された。しかし,どのような理由であるかは明らかにされていないが,わが国で今年新たに治験をやり直すことになった。なお,既にイタリア,中国,ロシア,ハンガリーなどかなりの数の国々では承認され使用されている9)

また,ストロメクトールも国産薬剤であり,ノーベル賞受賞者大村智博士の発見した抗線虫薬として世界的に使用され,保険収載されているが,ストロメクトールの抗ウイルス効果も期待され,開発途上国を中心に臨床治験が実施され良好な結果が出ている10)

いずれの薬剤にせよ,外来治療に欠かせないSARS-CoV-2の経口治療薬がない現在,早急にこれらの薬剤の適応拡大が望まれる。

4. 予知診断の重要性をCMV感染症の歴史で学ぶ

COVID-19の根本的な解決策としては,移植患者におけるCMV感染症と同様に,予知診断のできた段階で抗ウイルス薬を投与することが最も重要である。その良い前例として,移植後のCMV感染症の歴史を紐解いてみれば明らかである3)~6)11)~30)

1982年,わが国でも,画期的な免疫抑制薬,カルシニューリン阻害薬であるシクロスポリンが腎移植の分野で臨床応用された。急性拒絶反応が抑制されたため,その成績は飛躍的に向上した。しかし,この薬剤は顆粒球は抑制せず,選択的にhelper T細胞を抑制するために,移植後における感染症の主な病原体は細菌よりウイルスに移行した。その一方で,その検査や抗ウイルス薬がまだ限られていたので,移植後のウイルス感染症は大きな問題となった。特にヘルペスウイルス科のCMV感染症は深刻であり,重症化して間質性肺炎を発症したので,移植腎は生着されるものの,多くの尊い命が失われた。

CMV感染症の診断には1980年代当時,補体結合反応(complement fixation titer:CF titer)検査しかなく,その検査結果が出るまでに数カ月を要したため,まったく治療に結びつかなかった。その後,CMV感染症の予知診断が可能なアンチゲネミア(CMV抗原血症)法やpolymerase chain reaction(PCR)法が開発され,普及されるまで時間を要した。筆者らはウイルス専門家と協力してこれらの検査法の開発に乗り出した。その成果が実って,CMV感染症の診断にモノクローナル抗体の試薬C10とC11またはC7を使用したアンチゲネミア法が,それぞれTheらと南嶋らにより開発された12)13)。また,その後CMVの治療薬,注射薬ガンシクロビル(デノシン®),経口薬バルガンシクロビル(バリキサ®)があいついで保険収載されたことにより,ウイルス血症陽性の予知診断の時点でこれらの薬剤による予防的投与が可能となった。その結果,現在では重篤な間質性肺炎に進行することなく,CMV感染症をほぼ制圧することに成功した。

時代を戻し,現在のCOVID-19においては,周知の通り,その予防や症状を目的とするワクチン接種が最善の解決策であるが,わが国ではワクチン接種が著しく遅れた。このような現況下でSARS-CoV-2に感染したならば,CMV感染症の予知診断や治療薬の予防的投与が参考となる。CMVのような血清学的検査ではないが,鼻咽頭から採取した検体からのPCR検査に代表される遺伝子検査で陽性の時点で治療薬を服用すれば,不顕性感染で留められる。たとえ顕性感染症として発病しても重症化を免れる可能性が高い。その結果,第3者に感染させる機会も少なくなり,やがて,COVID-19の流行は終息に向かう。

インフルエンザウイルス感染症においても,現在では病院で患者が発症した場合,同室者全員と濃厚接触者スタッフに,費用は病院持ちでオセルタミビルリン酸塩(タミフル®)の予防投与をすることが,広く全国各地の医療施設で実施されている。

今後もwith Coronaとしてコロナウイルスと向き合うためには,このような早期の診断とともに早期の治療が一番現実的な解決策である。

5 COVID-19の治療②【第2期後期,第3期と第4期】

1 ウイルス感染症と免疫介在性炎症性間質性肺炎の治療─両面作戦が必須

臨床的に図1のように第2期と第3期,および第3期と第4期の境界領域は,ウイルス感染症と間質性肺炎が混在し重複しているので,明確にわけることは難しい。重症化しやすいSARS-CoV-2間質性肺炎の治療は急を要するので,間質性肺炎を認めたら病態が混在していると考え両面作戦を開始する。すなわち第1の治療は宿主(患者)の生体防御機能側の面からみた治療,第2は病原体ウイルス側の面からみた治療,これら両面からみた2つの治療が必須である。これについては誌面の都合で今回省略するが,最近,筆者が詳しく論文に書いたので参照していただければ幸いである7)8)

2 人工呼吸器や体外式膜型人工肺(extracorporeal membrane oxygenation:ECMO)の適応患者の予後はきわめて悪い ─その前に治療を

人工呼吸器や体外式膜型人工肺(extracorporeal membrane oxygenation:ECMO)の適応患者の予後は以前と比べて改善はしているものの,適用した時の重症度や施設間に差がみられ,寛解できても,その後,後遺症(Long COVID)に悩まされる患者が多い。また,肺組織の線維化が進んだ患者では,呼吸不全となり肺移植の適応となった症例も出ている。したがって,病期分類の第1期および第2期の可逆的な病態の変化までに適切な治療をすることが何よりも重要なポイントである。

終わりに

COVID-19流行の緊急事態宣言下において,緊急に実践しなければならない解決策について筆者の意見を述べた。

次の第2章では,厚生労働省新型コロナウイルス感染症対策本部が推奨している「新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き 第5版」について検討したい31)

【文献】

1) カミュ:ペスト. 新潮文庫, 宮崎嶺雄, 訳. 新潮社, 1969.

2) 高橋公太:腎と透析. 2020;89(4):735-43.

3) 高橋公太:医事新報. 2021;5064:26-32.

4) 高橋公太:医事新報. 2021;5050:72.

5) 高橋公太:医事新報. 2021;5053;54.

6) 高橋公太:医事新報. 2021;5055:65.

7) 高橋公太:腎と透析. 2021;90(2):289-301.

8) 高橋公太:新型コロナによる肺炎は移植患者の感染症に酷似, 論座(朝日新聞), 2021.
[https://webronza.asahi.com/science/articles/2021022200005.html]

9) 白木公康:医事新報. 2020;5036:30-7.

10) 黒川 清:大村博士発見のイベルメクチンにコロナパンデミックを終息させる可能性, 論座(朝日新聞). 2021 .
[https://webronza.asahi.com/science/articles/2021020700003.html]

11) Grundy JE, et al:Lancet. 1987;2(8566):996-9.

12) The TH, et al:Rev Infect Dis. 1990;12(Suppl 7):S737-44.

13) 南嶋洋一:臨床とウイルス. 1990;18(1):30-4.

14) 高橋公太, 編:臓器移植におけるサイトメガロウイルス感染症. 日本医学館, 1997.

15) Hill RB, et al:N Engl J Med. 1964;271:1021-7.

16) Takahashi K, et al:Herpes Viruses and Virus Chemotherapy. Kondo H, Ed. Excerpta Medica. 1984, p297-98.

17) 高橋公太:外科領域感染症. 酒井克治, 編. 医薬ジャーナル社. 1986, p249-73.

18) 高橋公太, 他:移植. 1986;20(Suppl):490-500.

19) 高橋公太, 他:日泌尿会誌. 1986;77:1188-99.

20) 高橋公太:抗生物質から化学療法の領域. 1986;2:202-10.

21) 高橋公太, 他:今日の移植. 1992;5:201-91.

22) Takahashi K, et al:Transplant Proc. 1978;19(5):4089-95.

23) Takahashi K, et al:Transplant Proc. 1989;21 (1 Pt 2):1563-6.

24) 高橋公太, 他:日泌尿会誌. 1989;80:175-84.

25) Takahashi K, et al:Transplant Int. 1991;5(Suppl):133-7.

26) 八木澤 隆, 他:移植. 1992;27:586-93.

27) 高橋公太, 他:腎と透析. 1993;34:231-7.

28) Takahashi K:ABO-incompatible kidney transplantation. Elsevier, 2001.

29) 日本臨床腎移植学会:腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン2011. 日本医学館, 2011.

30) 高橋公太:日本臨床腎移植学会50周年記念誌. 日本臨床腎移植学会, 2017, p20-5.

31) 厚生労働省:新型コロナウイルス感染症(COVID-19)診療の手引き, 第5.1版, 2021年7月5日.
[https://www.mhlw.go.jp/content/000742297.pdf]

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