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GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA、セマグルチド）経口剤は、注射剤と同様、心腎高リスク2型糖尿病（DM）例の心血管系（CV）イベントを抑制する。これはランダム化比較試験"SOUL"で明らかになっている（2025年3月米国心臓病学会［ACC］報告）。
ではこの作用は「試験開始時のHbA1cやBMIの高低」、さらに「試験開始後におけるそれらの変動」に影響を受けるのか。この点を解析した後付解析が、9月15日からウィーン（オーストリア）で開催された「欧州糖尿病学会」（EASD）第61回学術集会において、Silvio E. Inzucchi氏（イエール大学、米国）から報告された。
「意外な結果」だったのではないだろうか。
【SOUL試験概要】
SOUL試験の対象は、CV疾患高リスクの2型DM 9650例である。日本を含む世界33カ国から登録された。これら9650例は、GLP-1RA経口剤群とプラセボ群にランダム化され、二重盲検法で平均47.5カ月間観察された。
その結果、1次評価項目である「CV死亡・心筋梗塞（MI）・脳卒中」（MACE）のGLP-1RA経口剤群におけるハザード比（HR）は、プラセボに比べ、0.86（95%CI：0.77～0.96）の有意低値となった（治療必要数［NNT］は「167／年」）。対照的に、2次評価項目である「複合腎イベント」リスクは、両群間に有意差を認めなかった。
【EASD追加解析】
・「試験開始時HbA1c高低」とMACE抑制
今回報告された後付解析では、まず試験開始時「HbA1c」の高低が、GLP-1RA経口剤によるMACE抑制に及ぼす影響が検討された。するとその結果、試験開始時「HbA1cが低い」ほど、GLP-1RA経口剤における「MACE抑制は減弱」していた。
すなわち、対プラセボ群HRは、開始時HbA1c「＞8.0～≦9.0%」であれば「0.68」（95%CI：0.54～0.84）だったものの、「＞7.0～≦8.0%」では0.89（同0.74～1.08）、さらにHbA1c「≦7.0%」ならば、1.10（同0.85～1.43）だった（交互作用P=0.037。ただしHbA1cを連続変数として扱うと、交互作用は有意とならず。「統計をどう解釈するかという問題だ」とInzucchi氏）。
・「試験開始時BMI高低」とMACE抑制
一方、試験開始時の「BMI高低」は、GLP-1RA経口剤によるMACE抑制に何ら影響を与えていなかった（交互作用NS）。BMIではなく「体重」の中央値（86.0kg）の上下で2分しての比較でも同様だった（高低による有意な交互作用なし）。
「（GLP-1RAは）肥満度が高いほど有効かと思っていたがバイアスだった」とはInzucchi氏のコメント。GLP-1RAの減量作用に注目すれば、そう予想するのがむしろ当然だろう。
・「試験開始後の肥満・HbA1c改善」とMACE抑制
意外なデータはさらに続く。「試験開始後のBMI変化」と「MACE抑制作用」の関係である。
GLP-1RA経口剤群におけるBMI低下中央値（13週間経過時：0.34kg／m2、52週間経過時：0.55kg／m2）いずれの上下で2群に分けても、GLP-1RA経口剤による「CVイベント抑制作用」に差はなく、また有意な交互作用も認められなかった（BMIでなく体重で検討しても同様）。つまり「肥満改善の大小」（減量作用）と無関係に、GLP-1RA経口剤はMACEを抑制していた。
この結果はSELECT試験（対象は非DMのCV高リスク肥満例）の追加解析と軌を一にする。同試験でもGLP-1RAによる減量の有無はMACEリスクに影響を与えていなかった（2024年6月米国糖尿病学会［ADA］報告）。
それだけではない。HbA1cでも同様の現象が観察された。すなわち「試験開始後HbA1c低下幅の大小」も、GLP-1RA経口剤による「CVイベント抑制作用」に影響を与えていなかった。
そうなると、代謝異常例に対するGLP-1RAのMACE抑制作用は、何が主な機序なのだろうか―。さらなる解析が待たれる。
SOUL試験はNovo Nordisk A／Sから資金提供を受けて実施された。また今回報告著者14名中、5名は同社社員だった。