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GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）を用いた減量で懸念されているのが「筋肉量の減少」である。それら薬剤に伴う筋肉量減少は、報告によりばらつきはあるが、体重低下の15～60％を占めるとされる［Diabetes Obes Metab. 2024］。
しかしこのような筋肉量減少を抑制する薬剤も登場している。既報の通り昨年の米国糖尿病学会（ADA）では、アクチビン2型受容体（ActR Ⅱ）拮抗作用を持つ「ビマグルマブ」がランダム化比較試験（RCT）"BELIEVE"において、GLP-1RA使用に伴う筋肉量減少を有意に抑制した（Web医事新報「肥満例におけるセマグルチド除脂肪体重減少をビマグルマブが抑制：RCT"BELIEVE"」。本年に入りNat Med誌掲載）。
本年はさらに、ミオスタチン（GDF8）阻害作用を持つ「トレボグルマブ」にも同様の作用があり、さらに同剤の筋肉量減少抑制作用は骨格筋量の少ない例でより著明である可能性が示された。
6月5日から米国ニューオーリンズで開催された米国糖尿病学会（ADA）第86回学術集会にて、Regeneron Pharmaceuticals, Inc.（米国）のJesse Chao氏が、RCT"COURAGE"の追加解析として報告した。
【背景】
トレボグルマブは上述のようにGDF8の阻害を介し、その下流であるActR Ⅱの活性化を抑制する。ActR Ⅱ活性化は筋合成を減少させるため、活性化抑制を介した筋量維持が期待されてきた［Endocr Rev. 2021］。COURAGE試験はそのような流れの中で実施された（同剤開発のRegeneron Pharmaceuticals, Inc.が資金提供）。
【対象・方法】
COURAGE試験の対象は「BMI≧30kg／m2」の非糖尿病599例。全員がGLP-1RA（セマグルチド2.4mg／週）を使用の上、低・高用量「トレボグルマブ併用」群、「高用量トレボグルマブ＋ガレトスマブ（アクチビンA阻害を介するActR Ⅱ活性抑制剤）併用」群と「プラセボ併用」群の4群にランダム化され、26週間観察された（本稿ではガレトスマブ併用群を除いた結果のみ紹介）。
【結果】
主要な結果はすでに、昨年の欧州糖尿病学会（EASD）で報告されている。
すなわち「体重減少」は、「GLP-1RA単独（プラセボ併用）」群、低・高用量「トレボグルマブ併用」群ともおよそ10kgで、群間差は認めなかった。にもかかわらず「除脂肪体重の減少幅」（DXA評価）は、低・高用量「トレボグルマブ併用」群で有意に抑制されていた。「GLP-1RA単独」群では3.3kg減少していたのに対し、低・高用量「トレボグルマブ併用」群は1.5～1.9kg減少だった（P＜0.001）。
今回報告されたのは、上記データを「低骨格筋量」の有無で2群に分け、解析した結果である（「低骨格筋量」の定義はFNIH基準を採用）。「低骨格筋量」例の割合は40%にも上っていた。そして「トレボグルマブ併用」による「除脂肪体重減少抑制」（vs. 「GLP-1RA単独」）作用は、「低骨格筋量」群のほうが非「低骨格筋量」群よりも有意ではないが大きい傾向を認めた。
すなわち「トレボグルマブ併用」群における除脂肪体重「低下抑制幅」（vs. 「GLP-1RA単独」群）は、非「低骨格筋量」群の「1.9～2.2kg」に対し、「低骨格筋量」群では「3.8～4.3kg」まで増えていた（いずれも「GLP-1RA単独」群とは有意差）。
【考察】
Chao氏は、これらの変化が「臨床転帰」にどのような影響を与えるか、さらなる研究が必要だと釘を刺した。このような姿勢は「体重」や「HbA1c」を評価項目としたRCTでも必要だろう。
なお質疑応答では「脂質代謝に対する影響」を問う声が上がった。念頭にあったのは先述"BELIEVE"試験で観察された「ビマグルマブ群におけるLDL-C値上昇」だろう。セマグルチド単独（プラセボ併用）群では約14mg／dL低下していたLDL-C値が、ビマグルマブ群では逆に8～17mg／dL上昇していた（開始直後に急激に上昇し、その後減少）。
Regeneron社プレスリリースにはトレボグルマブ使用により「コレステロール」への（有意ではないものの）好影響が見られたと記されていたが、報告者でありながらChao氏はこの解析については何も知らされていなかったようで「追加データは本年のEASDで報告される」と答えるのみだった。