学会レポート─2025年欧州糖尿病学会（EASD）［J-CLEAR通信（183）］

欧州糖尿病学会（EASD）第61回学術集会が、9月15日から5日間にわたり、ウィーン（オーストリア）で開催され、約1万4000名が参加した。ここでは、GLP-1関連薬に関するランダム化比較試験を紹介したい（9月下旬Web報告を整理）。

TOPIC 1
チルゼパチドでデュラグルチドに比べ、「体重」「HbA1c」は有意に低下するも、CVイベント抑制作用に差なし：RCT“SURPASS-CVOT”

GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、心血管系（CV）高リスク2型糖尿病（DM）に対するCVイベント抑制作用が、複数のランダム化比較試験（RCT）で示されている。一方、GLP-1RAより後に登場したGIP／GLP-1デュアルRAは、GLP-1RAよりも強力な「減量作用」や「代謝改善作用」が示唆されている。ではこれら両剤のCVイベント抑制作用を、CV高リスク肥満2型DM例で比較したらどうなるか─。

本学術集会では、この両剤を直接比較したRCT“SURPASS-CVOT”が報告された。発表者はStephen Nicholls氏（モナッシュ大学、豪州）ら。「体重」などの「代替評価項目」が改善されても、必ずしも真の臨床イベント抑制にはつながらないようだ。

【対象】

SURPASS-CVOT試験の対象は、「冠動脈疾患・脳血管障害・末梢動脈疾患」の少なくとも1つを有し、かつ「BMI≧25kg／m²」だった2型DM 1万3165例である。日本を含む世界30カ国から登録された。

平均年齢は64歳、女性の割合は29％だった。平均体重は93kg、BMI平均値は「33kg／m²」だった。HbA1c平均値は8.4％である。

治療薬は、スタチンを86％が、レニン・アンジオテンシン系阻害薬を80％が服用していた。血糖降下薬は82％がメトホルミンを、そして31％がSGLT2阻害薬を服用していた。

【方法】

これら1万3165例は、GIP／GLP-1デュアルRA「チルゼパチド」群（2.5→15mg／週）とGLP-1RA「デュラグルチド」群（1.5mg／週［＋偽増量］）にランダム化され、二重盲検法で4年間（中央値）観察された。

なおデュラグルチド「1.5mg／週」というのは、RCT“REWIND”［Lancet. 2019］にて、既にCVイベント抑制作用が証明されている用量である。

【結果】

•1次評価項目

その結果、1次評価項目である「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中」発生リスクに、両群間で有意差はなかった（チルゼパチド群の対デュラグルチド群ハザード比［HR］は0.92、95％CI：0.83～1.01。発生率はチルゼパチド群：3.19％／年、デュラグルチド群：3.47％／年）。イベント総数は1663。試験デザイン時の想定数は「1615」だったので、検出力は十分である。

これら1次評価項目を個別に比較すると、いずれのリスクもチルゼパチド群で低下傾向を認めたが、有意差には至らなかった。ただしチルゼパチドの、デュラグルチドに対する「非劣性」は確認された（P＝0.003）。

留意すべきは、「体重」「HbA1c」に限れば、チルゼパチド群で有意に改善されていた点だろう。すなわち試験開始後36カ月の時点で、体重は「7.1％」、HbA1cは「0.8％」、いずれもチルゼパチド群で有意低値となっていた（両群間の差は試験開始24週間後の時点で既に約5kg［最終的には6.8kg］：David D’Alessio氏［後述］報告より）。にもかかわらず、1次評価項目に有意差はない。「体重」と「HbA1c」は、少なくともGLP-1関連薬を用いた検討においては、臨床イベント「代替評価項目」としての信頼性に、疑問符がついたのではないだろうか。

•2次評価項目

一方、2次評価項目の1つ「総死亡」は、チルゼパチド群で有意に抑制されていた（HR：0.84、95％CI：0.75～0.94。治療必要数［NNT］は239／年）。Nicholls氏によれば、減少が著明だったのは「非CV疾患死亡」、特に「感染症死亡」だったという。

この点は興味深い。というのも実臨床データを用いたRCT模倣比較でも、チルゼパチドはGLP-1RAに比べ「総死亡」、特に「感染症死亡」を減らすとの学会報告があるためだ［ADA. 2025］。感染症は、わが国のDM例において2番目に多い死因であり、全国大規模調査では17％が感染症で死亡していると報告されている［中村ほか. 2024］。「総死亡」を1次評価項目に組み込んだRCTが待たれる。

SURPASS-CVOT試験は、Eli Lilly and Companyから資金提供を受けて実施された。またデザイン論文著者20名中6名は、同社所属だった。なお、結果概要は同社から本年7月31日、プレスリリースの形で公表されている（論文は未発表）。

ちなみに、質疑応答で論文公表時期を問われた、試験デザイン論文最終著者であるDavid D’Alessio氏（デューク大学、米国）の答えは、「そのうち（Soon）」というものだった。

TOPIC 2
GLP-1RA経口剤に伴う「CVイベント減少」は「HbA1c」や「体重」の変化と無関係？： RCT“SOUL”後付解析

GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）セマグルチド経口剤は、注射剤と同様、心腎高リスク2型糖尿病（DM）例の心血管系（CV）イベントを抑制することが、ランダム化比較試験“SOUL”で明らかになっている。2025年3月の米国心臓病学会（ACC）で報告された［NEJM. 2025］。

ではこの作用は「試験開始時のHbA1cやBMIの高低」、さらに「試験開始後におけるそれらの変動」に影響を受けるのか。この点を解析した後付解析が、Silvio E. Inzucchi氏（イエール大学、米国）から報告された。

「意外な結果」だったのではないだろうか。

【SOUL試験概要】

SOUL試験の対象は、心腎高リスクの2型DM 9650例である。日本を含む世界33カ国から登録された。これら9650例は、GLP-1RA経口剤群とプラセボ群にランダム化され、二重盲検法で平均47.5カ月間観察された。

その結果、1次評価項目である「CV死亡・心筋梗塞（MI）・脳卒中」（MACE）のGLP-1RA経口剤群におけるハザード比（HR）は、プラセボに比べ、0.86（95％CI：0.77～0.96）の有意低値となった（治療必要数［NNT］は167／年）。対照的に、2次評価項目である「複合腎イベント」リスクは、両群間に有意差を認めなかった。

【EASD追加解析】

•「試験開始時HbA1c高低」とMACE抑制

今回報告された後付解析では、まず試験開始時「HbA1c」の高低が、GLP-1RA経口剤によるMACE抑制に及ぼす影響が検討された。するとその結果、試験開始時「HbA1cが低い」ほど、GLP-1RA経口剤による「MACE抑制は減弱」していた。

すなわち、対プラセボ群MACE HRは、開始時HbA1c「＞8.0～≦9.0％」であれば0.68（95％CI：0.54～0.84）だったものの、「＞7.0～≦8.0％」では0.89（同0.74～1.08）、さらに「≦7.0％」ならば、1.10（同0.85～1.43）だった。交互作用はP＝0.037（ただしHbA1cを連続変数として扱うと、交互作用は有意とならず。「統計をどう解釈するかという問題だ」とInzucchi氏）。

•「試験開始時BMI高低」とMACE抑制

一方、試験開始時の「BMI高低」は、GLP-1RA経口剤によるMACE抑制に何ら影響を与えていなかった。BMIではなく「体重」中央値（86.0kg）の上下で2分しての比較でも同様だった（いずれも有意な交互作用なし）。

「（GLP-1RAは）肥満度が高いほど有効かと思っていた」とはInzucchi氏のコメント。しかしGLP-1RAの減量作用に注目すれば、そう予想するのがむしろ当然だろう。

•「試験開始後の肥満・HbA1c改善」とMACE抑制

意外なデータはさらに続く。「試験開始後のBMI変化」と「MACE抑制作用」の関係である。GLP-1RA経口剤は「肥満改善の大小」（減量作用）と無関係に、MACEを抑制していた。

すなわち、GLP-1RA経口剤群におけるBMI低下中央値（13週間経過時：0.34kg／m²、52週間経過時：0.55kg／m²）いずれの上下2群でも、GLP-1RA経口剤による「CVイベント抑制作用」は同等で、またBMI低下の大小に伴う有意な交互作用も認められなかった（BMIでなく体重で検討しても同様）。

この結果はSELECT試験（対象は非DMのCV高リスク肥満例）の追加解析と軌を一にする。同試験でもGLP-1RAによる減量の有無はMACEリスクに影響を与えていなかった［ADA. 2024］。

それだけではない。HbA1cでも同様の現象が観察された。すなわち「試験開始後HbA1c低下幅の大小」も、GLP-1RA経口剤による「CVイベント抑制作用」に影響を与えていなかった。

そうなると、代謝異常例に対するGLP-1RAのMACE抑制作用は、何が主な機序なのだろうか─。さらなる解析が待たれる。

SOUL試験はNovo Nordisk A／Sから資金提供を受けて実施された。また今回報告の著者14名中、5名は同社所属だった。

TOPIC 3
新たなGLP-1RA経口剤による長期「減量」作用確認：RCT“ATTAIN-1”

GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）は、高リスク2型糖尿病例に対する心腎保護作用が証明されている。当初は注射剤のみだったGLP-1RAだが、その後セマグルチド経口剤が登場した。

本学術集会では、ランダム化比較試験（RCT）“ATTAIN- 1”が報告され、新たなGLP-1RA経口剤である「オルフォルグリプロン」の長期「減量」作用が明らかになった。同剤はセマグルチド経口剤に比べ、服薬時の制限が少ないのが特徴とされる。

Sean Wharton氏（マクマスター大学／ヨーク大学、カナダ）の報告を中心に、減量作用のみならず、心血管系（CV）イベント抑制作用が垣間見えるデータも紹介したい。

【対象】

ATTAIN-1試験の対象は、①「BMI≧30kg／m²」、または②「BMI 27～30kg／m²」かつ「肥満関連合併症」（後出）を認めた、3127例である。糖尿病例は除外されている。日本（322例）を含む、9カ国から登録された。

平均年齢は45歳。BMI平均は「37kg／m²」、腹囲径平均は112cmだった。

「肥満関連合併症」で最多だったのは「高血圧」（39.5％）、ついで「脂質異常症」（39.3％）だった。また「閉塞性睡眠時無呼吸症候群」合併率は「11.0％」だった（「脳心血管障害」は5％以下）。学会報告では触れられなかったが、hsCRPが高い（平均5.7mg／L）のも、この集団の特徴だろう（対象が同様のSELECT試験では中央値四分位範囲がおよそ「0.9～4.2mg／L」）。

【方法】

これら3127例は、3用量のGLP-1RA経口剤（オルフォルグリプロン6、12、36mg／日）群とプラセボ群にランダム化され72週間、二重盲検法で観察された。

【結果】

•体重と腹囲径

その結果、1次評価項目である「体重減少率」は、プラセボ群が「2.1％」だったのに対し、GLP-1RA経口剤群では「7.5～11.2％」と有意に大きかった。同様に「腹囲径」減少幅も、プラセボ群の「3.1cm」に対し、GLP-1RA経口剤群では「7.1～10.0cm」の有意高値だった。

なお減量の内訳を140例で調べたところ、GLP-1RA経口剤群では「減量」における「脂肪減少」が占める割合が73％。残りの27％は「除脂肪体重減少」による減量だった（DXA評価）。

•その他

「血圧」などの各種代謝指標も、GLP-1RA経口剤群で有意な改善を認めた。hsCRPも同様で、GLP-1RA経口剤群における低下率は「33.3～43.6％」と、プラセボ群の「14.7％」に比べ有意に大きかった。なお有害事象は、これまでのGLP-1RAと大きな差は観察されなかった。

•CVイベント

ではGLP-1RA経口剤により体重や代謝、炎症がこれほど改善された結果、CVイベントにはどのような影響があったのか。本試験はCVイベント抑制作用を検討するものではない。しかし重篤CVイベント（MACE）を有害事象として、独立委員会が検証の上、集計している。

すると72週間のMACE発生率は、プラセボ群が「0.4％」、GLP-1RA経口剤群も「0～1.0％」と、大差はなかった。臨床イベントを評価項目とした、大規模RCTの実施が待たれる（スタチンが「治療薬」として広く認められるようになったのも、「4S」や「WOSCOP」などの大規模RCTによる転帰改善作用の証明以降）。

本試験は報告と同時に論文が、NEJM誌ウェブサイトで公開された。

ATTAIN-1試験はEli Lillyから資金提供を受けて実施された。同社は本試験をデザインし、データ収集・解析も担当した。また論文執筆補助者らの費用も、同社が負担した。NEJM論文著者13名中、最終著者を含む6名は同社所属だった。