執筆：川井康嗣（仙台ペインクリニック石巻分院院長）

Point
▶急性期の帯状疱疹の痛み（帯状疱疹痛）と慢性期の神経痛の痛み（帯状疱疹後神経痛）とでは痛みのメカニズムが異なるため，発症からの期間を考慮した治療選択が必要である
▶帯状疱疹や帯状疱疹痛の積極的な治療は，帯状疱疹後神経痛の発症を抑制させる可能性がある
▶帯状疱疹後神経痛の主な性質は神経障害性疼痛であり，「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂2版」をもとに，プレガバリンやデュロキセチン，トラマドール製剤などの薬剤を活用する
▶発症から比較的早期の帯状疱疹後神経痛の症例では，神経ブロックやパルス高周波法，脊髄刺激療法などが奏効する場合がある
▶漢方薬は，神経障害性疼痛の治療に用いる薬物を，副作用のため十分に投与できないことが多い高齢者において特に有用である
▶2019年に神経障害性疼痛に有効なミロガバリンが，2018年に乾燥組換え帯状疱疹ワクチンが発売され，帯状疱疹後神経痛の治療や予防の発展が期待される

1. 帯状疱疹関連痛（ZAP）とは

帯状疱疹関連痛（zoster-associated pain：ZAP）は，皮疹発症前に生じる痛み（前駆痛または先行痛）および帯状疱疹急性期の痛み（帯状疱疹痛），慢性期の神経痛の痛み（帯状疱疹後神経痛）を合わせたもので^1）2），その中で高齢者において最も問題となるのは帯状疱疹後神経痛である（図1）^3）。

帯状疱疹はヘルペスウイルス科に属する水痘・帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus：VZV）によって生じ，初感染では水痘（水疱瘡）として発症する。
水痘の治癒後に知覚神経節にウイルスが潜伏感染し，再活性化したときに神経支配領域に沿った皮疹が発症する。その際に生じた皮膚や神経の炎症が，前駆痛や帯状疱疹痛の原因となる。
顔面の帯状疱疹は三叉神経節で，それ以外は脊髄神経節で再活性化し，通常デルマトーム1箇所の片側に皮疹が生じ，一部の症例で皮疹治癒後に帯状疱疹後神経痛に移行すると考えられている^4）。

2. 発症からの期間に応じたZAPの治療

帯状疱疹後神経痛は，潜伏感染している知覚神経節（三叉神経節や脊髄神経節）を中心として，脊髄後角から末梢神経に至るまでの範囲で再活性化による神経障害が生じて発症する。痛みの性質の分類では神経障害性疼痛と呼ばれる痛みである^5）。
それに対して前駆痛や帯状疱疹痛などの発症初期に生じる痛みは主に炎症性の痛みで，侵害受容性疼痛と呼ばれる痛みである。つまり急性期の痛みから慢性期になるに従って，神経障害に起因する痛みの要素が強くなってくる。そのため，ZAPでは時期を考慮し，それぞれの痛みのメカニズムに有効な薬剤選択が必要である。

3. 帯状疱疹後神経痛の発症を抑制する急性期治療

帯状疱疹に罹患した全症例の約20％が帯状疱疹後神経痛に移行すると言われている。海外における50歳以上の帯状疱疹患者を対象とした研究で，帯状疱疹後神経痛の発現率は，21.1％と報告されている^6）。またわが国で行われた調査でも，高齢者では20％弱の帯状疱疹患者が帯状疱疹後神経痛に移行したと報告されている^7）。帯状疱疹後神経痛への移行の危険因子については，高齢であることや，疾患や薬剤による免疫抑制状態の患者であること，前駆痛（先行痛）があること，急性期の痛みが強いこと，皮疹が重症であること，などが挙げられている（表1）^8）～10）。

帯状疱疹後神経痛への移行を防ぐためにも発症早期に抗ヘルペスウイルス薬を投与し，皮疹の早期治癒と急性期の帯状疱疹痛を抑えることが重要であると考えられている。
また，抗ヘルペスウイルス薬の種類によっても，帯状疱疹後神経痛に移行する程度の差があることが指摘されている。わが国の研究で，ファムシクロビル投与群はバラシクロビル投与群と比較して，急性期の帯状疱疹痛に対する軽減効果が優れていたという報告^11）がある。そのほか，Imafuku（2014）らが，外来におけるファムシクロビル投与後の追跡調査で，痛みがあったのは90日後で12.4％，1年後で4％と報告している^12）。バラシクロビルの皮疹発現90日後の疼痛残存率は24.7％であることと比較すると^13），帯状疱疹後神経痛を考慮して帯状疱疹急性期にファムシクロビルを投与する意義があると思われる。
さらに2017年に抗ヘルペスウイルス薬として上市されたアメナメビルは，そのDNA複製阻害作用の強さと，安定した薬物血中濃度および細胞内濃度を保つ薬剤として，より強力に帯状疱疹を治癒させる効果を持つといわれている^14）。
これらの点から考え，アメナメビルによる帯状疱疹後神経痛発症に対する抑制効果のエビデンスは今後の課題であるが，帯状疱疹後神経痛発症をより強力に抑制する可能性が示唆されている。

4. 急性期の帯状疱疹痛に対する治療

前駆痛や帯状疱疹痛などの急性期の痛みには，その性質が主に侵害受容性疼痛であることから，非ステロイド性抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）やアセトアミノフェンでの対応が可能なことが多い。ただし，高齢者に対するNSAIDsの長期連用は胃腸障害や腎障害，心血管系の合併症などが危惧されるため，安全性を考慮するとアセトアミノフェンの使用が推奨される^15）16）。
一部の症例では，この時点で薬物抵抗性の痛みや電気が走るような痛み，しびれるような痛みが認められる場合がある。そのような場合は神経障害性疼痛への移行が生じていると考え，より早期に帯状疱疹後神経痛の薬物療法を開始し，神経ブロック療法などを含めた痛みの治療を積極的に行うべきである。早期の治療が帯状疱疹後神経痛への移行を抑制することに繋がると思われる^17）。

5. 帯状疱疹後神経痛の治療

帯状疱疹後神経痛の主たる痛みの性質である神経障害性疼痛に対しては，近年，多くの薬剤が上市され，薬物療法による改善の可能性が大いに高まった。神経障害性疼痛に対しては海外および国内で複数の薬物療法のガイドラインが存在することから，積極的に活用すべきであると考える。日本ペインクリニック学会の「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂第2版」では，第一選択の薬剤はプレガバリン（リリカ^Ⓡ）やデュロキセチン（サインバルタ^Ⓡ），アミトリプチリン（トリプタノール）など三環系抗うつ薬などの薬剤で，第二選択の薬剤はワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液（ノイロトロピン^Ⓡ）とトラマドール製剤（トラムセット^Ⓡ，トラマール^Ⓡ，ワントラム^Ⓡ）とされている^18）。
強オピオイドは第三選択であり，一般の医療施設で診療科を問わず使用されるのではなく，難治性の症例に限定し，ペインクリニックなどで疼痛治療を専門にする医師によって使用される薬剤と位置づけされている。その他，ガイドラインには記載されていないが，バルプロ酸ナトリウムやクロナゼパム，カルバマゼピンなどの抗けいれん薬やデュロキセチン以外のセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin norepinephrine reuptake inhibitor：SNRI）も有用な症例がある。
これらの神経障害性疼痛に有効な薬剤は概して副作用が強いため，副作用の有無を確かめながら緩徐に漸増するのが望ましい。表2に，主な神経障害性疼痛の治療薬の効果と副作用について記載した。

また，高齢者の帯状疱疹後神経痛に対しては，副作用が軽微であることや，多彩な全身状態や体質（証）に応じて選択できることなどから，漢方薬が特に有用であると考えられる。急性期の帯状疱疹痛から慢性期の帯状疱疹後神経痛に至るまで，その病期に応じた漢方薬の選択が行われる^19）。帯状疱疹後神経痛に対して，当院では主に桂枝加朮附湯や抑肝散，麻黄附子細辛湯，五苓散などを処方している。その他，体力低下が著しい高齢者では補中益気湯や十全大補湯などの補剤を処方することが多い。
これらの薬剤を選択しても効果が認められない場合は，まず患者の服薬アドヒアランスを確認することが重要である。多くの患者は痛みが軽微であると服用しない場合が多く，継続的な服用を指示しても頓用で服用している場合がしばしば認められる。これらにより，安定した満足いく鎮痛がもたらされず，治療脱落に至る場合がある^20）。そのためにもアドヒアランスを改善させるよう処方の用法や用量を工夫することが重要である（表3）^21）。

服薬アドヒアランスに問題がなければ，①神経障害性疼痛の薬剤を併用する，②神経障害性疼痛の薬剤に漢方薬を併用する，③その他の薬剤を一定期間試用してみる，などを考える。①については，併用による副作用に注意し，併用の場合はそれぞれの効果や副作用を確認できるという点から，複数同時に増量や減量するのを避けたほうが望ましい。②については神経障害性疼痛の薬物の副作用による脱落や服薬アドヒアランス低下を補う目的で，六君子湯や補中益気湯（食欲不振～嘔気に対して），五苓散（浮腫），抑肝散（過覚醒状態や不眠），潤腸湯（便秘に対して）などを使用している。③については筋攣縮を合併している症例ではクロナゼパムやバクロフェン，芍薬甘草湯などを，不安や症状へのこだわりが強い症例ではロフラゼプ酸エチルやSSRI（フルボキサミンなど）を一定期間併用を試みる場合がある。
神経ブロック療法については，施行できる施設であれば，発症から比較的早期の症例に対しては有効なことが多い。当院では高齢患者にも積極的に神経ブロック療法（神経根ブロックや硬膜外ブロック，肋間神経ブロックなど）を行っているが，罹患神経根の炎症や神経興奮性を神経ブロックによって改善することで，必要な投薬量を減らすことが可能である^22）。薬物療法抵抗性でかつ神経ブロック療法では改善が乏しい場合は，神経根や肋間神経，三叉神経節へのパルス高周波法や硬膜外腔への電極埋め込みによる脊髄刺激療法が奏効する場合があるが，エビデンスが限定的で有効性は確立されていないため，十分な説明と同意のもとで行う必要がある^23）。
その他，寒冷刺激により痛みが増強する症例がほとんどであるため，生活指導における温罨法の指導は特に重要である。また，帯状疱疹後神経痛では気象の変動により痛みが変化することがよく観察される。それらは気象痛（天気痛）と呼ばれ^24），患者に外出を控えたり，深夜や早朝に冷えないように就寝したりするなどの対策を指導することが望ましい。また，アロディニアや接触時の痛みに悩み，ADL制限が著明な患者に対しては，シルク生地のような滑らかな感触の下着の使用やラッピングなども有用であると思われる。
慢性期の帯状疱疹後神経痛の中には，薬物療法や神経ブロック療法，生活指導を行ってもほとんど奏効しない症例がある。中には痛みによるADLの制限で，ほぼ1日中臥床しているというような患者もみられる。このような症例では，当初の帯状疱疹後神経痛による痛みに加えて，二次的に生じた不安やうつ状態，また不動化や生活環境の悪化，人間関係の孤立化などの心理・社会的な要素が痛みをより複雑化している場合が多い。そのため，このような症例では，できるだけ患者が痛みを受容できるように援助する姿勢が必要である。具体的には少しでも痛みが軽くなるように生活指導を行い，痛みの軽いときにできるだけいろいろな日常生活や娯楽，運動などを実行するように導き，そして，それらが痛いながらも行えれば喜び合う，というようなケア・マインドが必要と思われる。

6. 今後期待できる帯状疱疹後神経痛の治療薬と帯状疱疹ワクチン

神経障害性疼痛の中心的治療薬であるプレガバリンの類似化合物・ミロガバリンが2019年1月に製造販売承認を取得し，2019年4月に，商品名・タリージェ^Ⓡとして発売の予定である。ミロガバリンは，第一三共株式会社が創製した，電位依存性Caイオンチャネルα₂δリガンドとして作用する薬剤であり，わが国を含むアジアで実施した糖尿病性末梢神経障害性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain：DPNP）および帯状疱疹後神経痛を対象とした臨床試験で有効性が示されている^25～28）。本剤はプレガバリンと比べて，鎮痛作用に関連すると考えられているα₂δ-1サブユニットと副作用に関与すると考えられているα₂δ-2サブユニットへの作用に差があると考えられており，効果はほぼ同等で，副作用がやや軽微である可能性がある^29）。
ZAPの予防として，乾燥組換え帯状疱疹ワクチン「シングリックス^Ⓡ筋注用」が2018年3月に承認され，2019年後半に発売される見込みである。本剤は既に発売されている生ワクチンと異なり，サブユニットワクチンと言われる免疫獲得に必要な抗原のみを含み，50歳以上の成人に対して2カ月間隔で2回筋肉内に接種するワクチンである。帯状疱疹の予防効果は，50歳以上および70歳以上でそれぞれ97.2％と91.3％と有効性が高く，帯状疱疹後神経痛の予防としての活用が期待される^30）31）。現在のところ，免疫原性の持続は9年間までは保たれることが示されている。

【文献】

1） Dworkin RH, et al:Clin Infect Dis. 2007;44(Suppl 1):S1-26.

2） 比嘉和夫, 他:麻酔. 2010;59(11):1342-9.

3） 比嘉和夫:治療. 2008;90(7):2147-9.

4） Fashner J, et al:Am Fam Physician. 2011;83(12):1432-7.

5） 宮崎東洋, 他:ペインクリニック. 1996;17(4):517-22.

6） Kawai K, et al:Int J Infect Dis. 2015;34:126-31.

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9） Nagasako EM, et al:J Am Acad Dermatol. 2002;46(6):834-9.

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13） バルトレックス^Ⓡ インタビュフォーム.

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16） American Geriatrics Society Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons:J Am Geriatr Soc. 2009;57(8):1331-46.

17） 世良田和幸:ペインクリニック. 2015;36(3):320-6.

18） 日本ペインクリニック学会神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂版作成ワーキンググループ, 編:神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂第2版. 真興交易医書出版部, 2016.
[https://www.jspc.gr.jp/Contents/public/kaiin_guideline06.html]

19） 濱口眞輔, 他:ペインクリニック. 2009;30(9):s445-52.

20） 川井康嗣:Locomotive Pain Frontier. 2018;7(1):46-48.

21） 日本老年医学会 編:健康長寿診療ハンドブック. メジカルビュー, 2011, p109.

22） 川井康嗣, 他:ペインクリニック. 2007;28(7):931-40.

23） 日本ペインクリニック学会インターベンショナル痛み治療ガイドライン作成チーム, 編:インターベンショナル痛み治療ガイドライン. 真興交易医書出版部, 2014.
[https://www.jspc.gr.jp/Contents/public/kaiin_guideline03.html]

24） 佐藤 純:臨整外. 2013;48(5):458-61.

25） 第一三共社内資料:糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者を対象とした第Ⅲ相国際共同臨床試験(プラセボ対照試験).

26） 第一三共社内資料:帯状疱疹後神経痛患者を対象とした第Ⅲ相国際共同臨床試験（プラセボ対照試験）.

27） 第一三共社内資料:糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者を対象とした第Ⅲ相国際共同臨床試験(長期投与試験).

28） 第一三共社内資料:帯状疱疹後神経痛患者を対象とした第Ⅲ相国際共同臨床試験(長期投与試験).

29） Domon Y, et al:J Pharmacol Exp Ther. 2018;365(3):573-82.

30） Lal H, et al:N Engl J Med. 2015;372(22):2087-96.

31） Cunningham AL, et al:N Engl J Med. 2016;375(11):1019-32.

▶他科からのQUESTION

Q1 神経障害性疼痛の薬物は，帯状疱疹のどの時期から投与するのが理想的でしょうか？

A1 まだ皮疹が治癒していない時期は，皮膚の損傷や炎症性の痛みが中心であるので，NSAIDsやアセトアミノフェンで十分ですが，神経障害性疼痛に移行し始めた時期，具体的には皮疹がほぼ治癒してもその治癒に合わせて痛みが軽減せず，むしろ強くなってきているときや痛みの性質が変化（締め付けられるような痛みや，電気が走るようなしびれる痛みに変化）したときに，使用を開始するのが適切と考えます。

Q2 神経障害性疼痛の薬物による副作用で特に注意すべきものは何ですか？

A2 リリカ^Ⓡではふらつきや眠気による転倒や運転の問題がありますが，稀に霧視や浮腫，体重増加などがみられます。サインバルタ^Ⓡもリリカ^Ⓡと同様，ふらつきや眠気がありますが，嘔気や倦怠感，夜間服用による過覚醒状態などが出た患者を経験しています。トラマドール製剤では嘔気，それに続いて便秘が最大の問題となります。ふらつきや眠気などもあるため運転や機械作業への従事には注意が必要です。また，セロトニン症候群はサインバルタ^ⓇのようなSNRIとトラマドール製剤のようなオピオイド鎮痛薬の単独および併用で生じることがあるため，高血圧や頻脈，不安・焦燥感などが認められた場合には疑うことが必要です。

Q3 神経ブロック療法を行うタイミングを教えてください。

A3 硬膜外ブロックや三叉神経ブロックなど，各部位に応じた神経ブロック療法が計画されるので，部位は問わず，できるだけ早期に行うことが重要と考えます。特に早期～亜急性期で，帯状疱疹後神経痛のリスクファクターを多く持つ症例では，早期に行うことが望ましいと思われます。また，薬物投与量が多く，副作用でADL障害が出現している症例では，神経ブロック療法と併用することにより薬物投与量の減量と副作用の軽減が望めます。ただし，抗凝固薬や抗血小板薬を投与中の患者では十分な神経ブロック療法が行えないことが多いため，その可否についてはペインクリニック専門医への相談が必要です。