お知らせ
FXRアゴニストの臨床応用 【FXRの活性化で脂質・糖質代謝が改善。メタボリックシンドローム治療の標的として注目】
farnesoid X receptor（FXR）は胆汁酸をリガンドとする核内受容体であり1），retinoid X receptor（R XR）とのheterodimerを形成して作用する。肝細胞内に胆汁酸が増加すると，FXRと結合しチトクロームP450 7A1（CYP7A1）を減少させることにより胆汁酸の生合成を低下させ，Na＋／taurocholate cotransporting polypeptide（NTCP）を減少させて胆汁酸の取り込みを抑え，bile salt export pump（BSEP）を増加させて胆汁酸の排泄が促進し，肝内の胆汁酸が低下するように作用する。
FXRの活性化は脂質代謝のみならず，糖質代謝も改善すると考えられている。FXRは腸管にも発現しており，メタボリックシンドローム改善の新たなターゲットとしても注目されており，腸管のFXRを介して，胆汁酸と腸内細菌が脂質・糖質代謝を調節していると予想される。
これまで，各種のFXRアゴニストが報告されているが，ケノデオキシコール酸（CDCA）の6α位にエチル基を導入した6α-ethyl-CDCAの構造を有するINT-747は，現在，原発性胆汁性胆管炎（P BC）や非アルコール性脂肪肝炎などの臨床試験が行われており2）3），最近，PBCの治療薬として米国食品医薬品局（FDA）に認可された。また，数々の疾患の治療薬としての可能性も秘めており，今後の検討が待たれる。
【文献】
1） Makishima M, et al:Science. 1999;284(5418): 1362-5.
2） Neuschwander-Tetri BA:Gastroenterology. 2015;148(4):704-6.
3） Neuschwander-Tetri BA, et al:Lancet. 2015; 385(9972):956-65.
【解説】
滝川 一 帝京大学内科主任教授
