56歳，女性。美容師で不動産業も兼業。小柄でどちらかといえばやせ型。若い頃に機会飲酒程度。既往としては，①1998年，甲状腺癌で亜全摘施行，②2011年，右膝蓋骨骨折で手術，③2016年，転倒し胸椎圧迫骨折，④以前からエビなどで蕁麻疹が出ることがある，⑤最近，不眠を訴えるため睡眠薬を投与中。普段は特に症状なく元気。テルミサルタン（ミカルディス^®），甲状腺ホルモン（チラーヂン^®S）50μg錠2.5錠，ブロチゾラム（レンドルミン^®）服用中。
2012年までは検査値に異常を認めませんでしたが，2013年から軽度の肝機能異常（AST 37U／L，γ-GTP 49U／L）があり，2018年5月21日には肝機能検査値は表1のようにさらに上昇していました。腹部超音波，CTは未施行。肝機能検査値の近年の推移は表2の通り。
（1）本人の申告では，最近はアルコール類をほとんど飲んでいないとのことですが，アルコール性肝障害の可能性はないでしょうか。
（2）脂肪肝の鑑別は必要でしょうか。
（3）不眠を訴えていますが，肝機能に睡眠状態が影響することはありますか。
（4）鑑別診断のために付け加えるべき検査があればご教示下さい。

（新潟県 F）

【回答】

【アルコール性・非アルコール性いずれにしても診断確定には，肝生検による肝組織像の確認が必須】

（1）アルコール性肝障害の可能性

現時点ではアルコール性肝障害の可能性も，完全に否定することはできないと思われます。

ご指摘の通り，AST＞ALT，γ-GTP上昇，肝炎ウイルスマーカー陰性はアルコール性肝障害の特徴に挙げられる所見です。アルコール性肝障害の診断を確定できる単一の検査項目はないので，血液検査では他にIgAの上昇，MCVの増加，自己抗体陰性（特に抗ミトコンドリア抗体・抗核抗体），血清トランスフェリンの微少変異（carbohydrate- deficient transferrin：CDT）なども参考になります。病理組織像（肝生検）も必要な検査です^1）。

（2）脂肪肝の鑑別

脂肪肝の鑑別は必須と思われます。脂肪肝はアルコール性と非アルコール性（non-alcoholic fatty liver disease：NAFLD）に分類されますので，ここではNAFLDについて述べます。

NAFLDの原因は過栄養（肥満，糖尿病，脂質異常症）が多いのですが，薬剤，低栄養状態，遺伝性疾患などが原因となることもあります。本症例はやせ型で，血液検査結果からも過栄養を示唆する所見に乏しいようですが，NAFLDを否定することはできません。NAFLDの確定診断は病理組織像（肝生検）によりますが，一般的には非侵襲的検査である超音波やCT所見から診断されています。

NAFLDの10～20％が非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）であるとされ，肝硬変や肝癌に進行する可能性があります。患者の予後のためにもNASHの否定は重要です。

（3）睡眠と肝機能

ご指摘のように，不規則な生活スタイルから睡眠障害となり，肝機能障害をきたす症例もあります。また反対に，肝機能障害（慢性肝疾患）が不眠症の原因となる場合もあります。
本症例は無症状とのことですが，慢性肝疾患で皮膚瘙痒感が生じることがあります。原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis：PBC，旧呼称は原発性胆汁性肝硬変：primary biliary cirrhosis）では，黄疸出現前から皮膚瘙痒感が認められ，米国で行われた調査では，約半数の患者が睡眠障害を訴えるという結果でした^2）。

また，肝硬変がなくてもシャント形成から肝性脳症に至る例があり，睡眠障害の原因となりえます。肝性脳症はアンモニアだけではなく，γ-アミノ酪酸，ベンゾジアゼピンなどが原因となることが報告されています^3）。

（4）付加すべき検査

まずは他の医療機関からの処方の有無，市販薬（漢方薬や鎮痛薬）の使用，健康食品（サプリメントなど）の摂取状況などについて，詳細な問診が必要と思われます。血液検査では自己抗体（抗核抗体，抗平滑筋抗体，抗ミトコンドリア抗体），免疫グロブリンなども知っておきたい情報です。まだ画像診断は行っていないとのことですので，腹部超音波，CT，MRIも行います。

最終的な診断確定には，肝生検による肝組織像の確認が必須です。本症例は5年前から肝機能障害が認められ，しかも増悪していますので，肝臓専門医への紹介も検討されてはいかがでしょうか。

【文献】

1） 日本アルコール医学生物学研究会（JASBRA）:アルコール性肝障害診断基準 2011年版. 2011.
[http://www.kanen.ncgm.go.jp/cont/010/sankou.html]

2） Rishe E, et al:Acta Derm Venereol. 2008;88(1): 34-7.

3） Ferenci P, et al:Hepatology. 2002;35(3):716-21.

【回答者】

井上貴子　名古屋市立大学病院中央臨床検査部副部長・講師