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BRASH症候群は，近年のDI-AKIにおいて，その特徴的な病態生理から臨床的に注目されている。これは決して稀な疾患群でないことに注意すべきである。本章では，TWの臨床的脅威と合わせ，これらの詳細について概説する。
（1） TWの臨床的脅威
─開始後「最初の30日間」をどう守るか
（1）データが示す長期生命予後の不良
最新のメタ解析および大規模コホートデータは，トリプルワーミー〔triple whammy：TW（RAS阻害薬＋利尿薬＋NSAIDs）〕がAKI発症リスクを有意かつ大幅に上昇させることを示している4）5）（表6）6）7）。
非曝露群と比較してリスクが約2倍に跳ね上がるという事実は，臨床的に許容しがたいと考えるべきである。短期的には全死因死亡率に有意な差が出ないとの報告もあるが6），Caminらの報告が示す通り，発症後の長期的な生命予後はきわめて不良であることを認識すべきである5）。
（2）時系列分析：TWの薬剤投与からAKI発症まで
TWによる腎障害の予後への影響が大きいことから，ハザードの発生を予想することが重要である。薬剤投与後のモニタリングにおいて，障害が「いつ」発生するのかという時間軸を把握することが必須と言える。
JADER（自発報告データベース）および診療報酬明細書（claims）データの解析では，TW開始直後が最大の危険期間であることが示されている7）。
⚫発症までの中央値：6.5日（NSAIDsが最後に追加された場合）。
⚫ハザード特性：統計的な検討により，投与開始直後にリスクが最大となり，時間が経過するにつれて低下する「早期障害型」であることが示唆されている。
⚫データの違い：JADERは「報告までの期間」を，claimsを用いたコホート研究は「診断までの期間」を測定しているが，いずれも最初の30日間，特に最初の2週間にハザードが集中している点で一致している。
▶TWの腎障害の予防：モニタリングの重点化
患者がTWを3カ月間問題なく服用している場合，統計学的には初期と比較してAKIの発症リスクは低下する。しかし，投与開始後の最初の30日間は最大の警戒が必要であり，この期間のモニタリングこそがAKI発症予防の成否をわける。
（3）臨床的提言：回避と早期モニタリングの戦略
TWによるAKIは，慎重な処方設計によって回避できる「人為的な合併症」である。そして，AKIは処方開始直後に発症しうることを認識しておく必要がある。
▶臨床的提言
1. ハイリスク患者の回避を第一選択とする：高齢者，循環不全状態，心不全，既存のCKD患者においては，RAS阻害薬と利尿薬の併用下でのNSAIDs使用は「臨床的毒物」と認識すべきである。よって，アセトアミノフェンなどの代替薬を検討すべきである。
2. 厳密な早期モニタリング：やむをえず併用する場合は，開始から最初の2週間（最長30日間）を最重点期間と定め，以下の項目をモニタリングすべきである。
○KDIGO基準：sCrが48時間以内に0.3mg／dL以上上昇，または7日以内にベースラインから1.5倍以上の上昇
○臨床指標：尿量減少，体重の急激な変化
3. 患者教育の徹底：患者が市販のNSAIDsを自己判断で購入・服用することが，TWを完成させるトリガーとなりうる。服薬指導において，この「3剤の組み合わせ」の危険性を強調すべきである。
薬剤性腎障害・電解質異常は，患者の生理機能に重篤な影響を与える障害である。AKIは，一度発症すれば患者の生活の質（QOL）を著しく損ない，多大な医療費を浪費させる「予防可能な災害」である。なお，AKIから亜急性の急性腎臓病（acute kidney disease：AKD），さらにはCKDへと移行するリスクも知られている。また，電解質異常は，中枢神経機能などの全身の生理機能に影響を及ぼしうる。よって，エビデンスに基づく慎重な処方管理こそが，臨床医としての処方倫理の最低ラインである，と筆者は考える。
（2） 高齢者外来で激増するBRASH症候群：常用量で起こる負のスパイラル
BRASH症候群は，Bradycardia（徐脈），Renal failure（腎不全），AV nodal blockade（房室結節ブロック），Shock（ショック），Hyperkalemia（高カリウム血症）の5つの症状が相互に悪化し合うことで，急速に循環不全に陥る危険な状態を指す（図2）8）。
特に房室結節の伝導を抑制する薬剤（β遮断薬，Ca拮抗薬など）と腎機能障害による高カリウム血症が組み合わさることで発症しやすい。高齢者で注意が必要な病態として，近年，驚異的なペースで症例報告が増加している8）。これは単なる副作用の集積ではなく，各要素が相互に増幅し合う，文字通りの「死の連鎖」を意味する。
▶負のスパイラルのメカニズム
1. 相乗的抑制：常用量の房室伝導抑制薬（β遮断薬，Ca拮抗薬）服用中に，軽度の高カリウム血症が発生すると，両者が相乗的に作用して劇的な徐脈（Bradycardia）を誘発する。
2. 循環不全の固定化：徐脈による心拍出量低下が腎血流量を減少させ，腎前性AKIをきたす。
3. 毒性の蓄積：腎機能悪化によりKの腎排泄がさらに低下し，同時に腎排泄性の房室伝導抑制薬が体内に蓄積する。これがさらなる徐脈とショック（Shock）をまねき，循環不全を不可逆的なものへ進展させる可能性がある。
（3） 高齢者の日常に潜むリスク
TWおよびBRASH症候群のトリガーとなるのは，高齢者の日常に潜む些細なイベントである。摂食障害，感染症，あるいは心不全治療に用いられるSGLT2阻害薬やミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）に起因する体液量の減少が，有効循環血漿量の低下を引き起こすきっかけとなる可能性がある。
重要なのは，これが「薬剤の過量投与」ではなく「常用量」の範囲内で，環境変化によって生じうる点である。
さらに筆者は，SGLT2阻害薬やMRAによる血清Mg濃度の上昇が，徐脈に関係する可能性があると危惧している。高齢者では便秘が多く，常用量のMg含有下剤の処方であっても，腎機能低下例では容易に高マグネシウム血症をきたす。この事実は，日常診療において全例で血清Mg濃度を測定している筆者が日々確認している（表7）9）。
コラム ❶ NSAIDsがトリガーとなった非典型的BRASH症候群
50歳代，男性。うっ血性心不全（症状はないがBNP高値あり），関節リウマチ，高血圧症，腰痛症で通院中。アムロジピン 10mg 1錠／日，ロキソプロフェン 2錠／日，外来では血清クレアチニン濃度は正常であった。
ある日，軽度の食欲低下があり，翌日より全身倦怠感および意識レベル低下を認め救急外来を受診した。高度の洞性徐脈，sCrの上昇，高カリウム血症（6.4mEq／L），心エコーにて右心圧上昇を認めた。一時心室ペーシングを施行後，利尿反応が得られ，全身状態は速やかに改善した。
筆者は，RAS阻害薬の投与がない症例で高カリウム血症が関与した循環不全を経験したことはなかった。NSAIDsを使う必要があり，RAS阻害薬の処方を避けていたのである。
本症例は，潜在的なうっ血性心不全に摂食量低下に伴う軽度の腎灌流減少，NSAIDsによるさらなる腎灌流の悪化・腎機能低下，高カリウム血症による心筋伝達系の抑制，Ca拮抗薬蓄積による血圧低下・徐脈，さらにうっ血性腎障害による腎機能悪化が重なったものと考えられる。
すなわち，このような事例はいつでも起こりうることを再認識した。
＊本症例は，筆者の自験例をベースに，プライバシー保護の観点から個人情報を一部改変したものである。
※この記事は，FOCUS「常備薬に潜む，薬剤性腎障害・電解質異常」の一部を抜粋・編集したものです。