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急性骨髄性白血病における遺伝子異常をどう考えるか?【CBF白血病における付加的遺伝子異常の特異性,相違性が明らかに】

No.4915 (2018年07月07日発行) P.60

原田浩徳 (東京薬科大学生命科学部腫瘍医科学研究室教授)

登録日: 2018-07-08

最終更新日: 2018-11-28

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t(8;21)(q22;q22)の染色体異常を持つ急性骨髄性白血病では通例FLT3遺伝子異常としてはinternal tandem duplication(ITD)は認めず,存在してもkinase domainの点突然変異のみとの報告がありました。この事項の新知見と考察を東京薬科大学・原田浩徳先生にお願いします。

(兵庫県 T)


【回答】

急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia:AML)の代表的な染色体異常としてt(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13.1;q22)/t(16;16)(p13.1;q22)があり,それぞれRUNX1-RUN XT1,CBFβ-MYH11キメラ遺伝子が形成されます。正常では,転写因子RUNX1はCBFβとの2量体(core-binding factor:CBF)を形成して造血細胞の分化に関与しています。これらのキメラ遺伝子産物は,正常RUNX1の機能に拮抗的に作用して造血細胞の分化を阻害すると考えられています。そのため,t(8;21)やinv(16)を持つAMLをCBF白血病と総称します。

しかし,白血病発症にはキメラ遺伝子だけでは不十分で,付加的遺伝子異常が必要です。近年の次世代シーケンスによる大規模な網羅的遺伝子解析により他のAMLと比べてCBF白血病には付加的遺伝子異常に特異性があり,RUNX1-RUNXT1陽性白血病とCBFβ-MYH11陽性白血病は付加的遺伝子異常が相違することが明らかになりました。

class Ⅲ receptor tyrosine kinaseに分類されるFMS-like receptor tyrosine kinase 3(FLT3)遺伝子の異常は,AMLの約1/3に認められます。FLT 3異常には,傍膜部領域にITDを有するFLT3-ITDと,チロシンキナーゼ部位の変異(kinase domain mutation:KDM)を有するFLT3-KDMがあります。これらにより細胞内シグナル系が活性化し,細胞増殖能を獲得します。FLT3-ITDは予後不良因子で,一般的に予後良好なCBF白血病では低頻度です。一方,FLT3-KDMはAMLの約7%にみられます。

RUNX1-RUNXT1を有するAML症例の大規模解析でFLT3異常頻度に関する報告1)~5)をまとめてみると,小児・成人を含む601例においてFLT3-ITD陽性39例(6.5%),FLT3-KDM陽性26例(4.3%)であり,FLT3-KDMのみであるとは言えません。一方,CBFβ-MYH11を有するAMLの344例においては,FLT3-ITD陽性10例(2.9%),FLT3-KDM陽性35例(10.2%)でした。したがって,CBF白血病ではCBFβ-MYH11陽性白血病においてFLT3-KDMが高頻度に認められると言えます。

CBF白血病における付加的遺伝子異常の特徴は,他のAMLと比較してDNAメチル化に関与する遺伝子異常が少なく,シグナル伝達経路の遺伝子変異の頻度が高いことが明らかになっています。最近,additional sex coombs-like 2(ASXL2), zinc finger and BTB domain containing 7A(ZBTB7A),CCND1,CCND2,MGA,DHX15遺伝子の変異が,すべてのAMLの中でもRUNX1-RUNXT1陽性白血病において高率にみられることが報告されました。RUNX1-RUNXT1陽性白血病の特異的な発症機序が注目されています。

【文献】

1) Allen C, et al:Leukemia. 2013;27(9):1891-901.

2) Krauth MT, et al:Leukemia. 2014;28(7):1449-58.

3) Micol JB, et al:Blood. 2014;124(9):1445-9.

4) Faber ZJ, et al:Nat Genet. 2016;48(12):1551-6.

5) Eisfeld AK, et al: Leukemia. 2017;31(6):1278-85.

【回答者】

原田浩徳 東京薬科大学生命科学部腫瘍医科学研究室教授

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